La historia de El hotel de los secretos inicia en 1908. Julio Olmedo (Erick Elías) e Isabel Alarcón (Irene Azuela) viajan en el mismo tren rumbo al Gran Hotel, negocio de la familia Alarcón. Ninguno de los dos sabe que en ese lugar sus vidas darán un giro provocado por el amor, la traición y los secretos que ahí habitan.

Julio Olmedo viaja para buscar a su hermana melliza Cristina (Ximena Herrera), quien ha dejado de escribirle desde hace unos meses. Isabel acude a un llamado de su madre, la matriarca Teresa Langre viuda de Alarcón (Diana Bracho), quien ha pactado su matrimonio con Diego Montejo (Jorge Poza) a quien también entrega la dirección del Gran Hotel.

Junto con la desaparición de Cristina Olmedo, suceden una serie de asesinatos en el pueblo donde está ubicado el hotel, el investigador Serapio Ayala (Jesús Ochoa) llega desde la capital para esclarecerlos, sin embargo, durante su estancia los misterios alrededor del lugar aumentan y cada vez es más difícil descifrarlos. Ayala es un amante de la ciencia y se apoya en ésta para resolver cada caso que se le presenta.

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Olmedo entra como camarero del Gran Hotel donde conoce a Andrés Salinas (Carlos Rivera), el hijo de Ángela Gómez (Daniela Romo), el ama de llaves. Entre Julio y Andrés nace una gran amistad que se convierte en hermandad. Andrés ayuda a Julio a investigar qué sucedió con su hermana. Andrés está enamorado de Belén García (Ilse Salas), una mucama sin escrúpulos que fingiéndose víctima de un engaño logra que Andrés acepte como suyo al hijo que espera y que es producto de su relación de amasiato con Diego Montejo.

Sofía Alarcón (Dominika Paleta) es la hija mayor de Teresa, está casada con Alfredo Vergara, heredero de una tradición familiar de abolengo. Sofía se encuentra embarazada, pero pierde a su bebé y la obsesión por tener un hijo termina de minar su frágil salud mental.

Felipe Alarcón es un joven que ha vivido siempre con la sobreprotección de su madre, quien lo convirtió en un hombre débil ante sus sentimientos y apetitos y queda muy lejos de ser el heredero que su padre siempre quiso.

Ángela Salinas, el ama de llaves del Gran Hotel, conoce cada rincón del lugar y a cada persona que ha pasado por ahí en los últimos 30 años. Su rostro impenetrable esconde secretos que se niega a revelar, sobre todo para proteger a su hijo Andrés.

En el Hotel de los secretos, día a día se acumulan los misterios y cada vez crece más el amor entre Isabel y Julio que se enfrentan a todos los obstáculos que la época y la sociedad de aquel entonces les colocan enfrente.

El hotel de los secretos es el lugar donde las mejores familias de la época vienen a pasar sus días de descanso y esparcimiento, sin saber que dentro de sus habitaciones y en sus pasillos transitan, a la par, el amor y la muerte.